Projets
Nous évaluons les marqueurs les plus précoces du déclin cognitif (tests de reconnaissance et de mémoire spatiale) et des altérations des réseaux neuronaux (biologie cellulaire, imagerie structurelle et fonctionnelle en ex vivo; optogénétique, potentiel de champs locaux et oscillations cérébrales en in vivo) en parallèle avec l’émergence des signes neuropathologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins.
Dans un stade préclinique de la maladie d’Alzheimer (MA), les femmes ont un déclin cognitif plus marqué que les hommes. La différence homme-femme au début de la MA pourrait être liée à une vulnérabilité spécifiquement féminine de la connexion entre deux régions du cerveau importantes pour la mémoire, le cortex préfrontal et l’hippocampe. Dans un nouveau modèle de souris humanisées pour les gènes des protéines clés dans la MA, le précurseur de la protéine amyloïde et tau, nous avons étudié l’apparition des déficits de mémoire en fonction de l’âge. Parmi les déficits les plus précoces, certains sont communs aux mâles et aux femelles, tandis que d’autres sont à la fois plus précoces et spécifiques aux femelles. L’un de ces déficits concerne la reconnaissance d’objet à long terme dont la mise en place dépend notamment du dialogue hippocampo-préfrontal.
Grâce à des techniques utilisées chez l’Homme, l’électroencéphalographie haute densité (Equipe 2), l’imagerie à résonnance magnétique fonctionnelle et l’imagerie par tenseur de diffusion (Equipe de Laura Harsan), nous étudierons la connectivité fonctionnelle et structurelle entre l’hippocampe et le cortex préfrontal. Nous étudierons également les rythmes d’activité circadien et les horloges cérébrales (Equipe d’Etienne Challet ; Marie Paule Felder), ainsi que l’architecture du sommeil (Equipe 2) classiquement perturbés dès le début de la MA et qui sont de nature à affecter le dialogue hippocampo-préfrontal indispensable à l’élaboration d’une mémoire de reconnaissance durable. Dans ces structures, la neuropathologie et les variations des niveaux d’œstrogènes et de morphologie des connexions neuronales seront étudiées en relation avec les perturbations des performances de mémoire.
L’ensemble de ces travaux devrait permettre de mieux comprendre l’origine du dimorphisme sexuel dans l’évolution des premiers signes cliniques associés à l’émergence d’un pathologie Alzheimer. Nous espérons apporter de nouvelles pistes pour améliorer la prévention et le diagnostic de la maladie, ainsi qu’une base de réflexion pour adapter soins et thérapies en fonction du genre.
Grâce à des techniques utilisées chez l’Homme, l’électroencéphalographie haute densité (Equipe 2), l’imagerie à résonnance magnétique fonctionnelle et l’imagerie par tenseur de diffusion (Equipe de Laura Harsan), nous étudierons la connectivité fonctionnelle et structurelle entre l’hippocampe et le cortex préfrontal. Nous étudierons également les rythmes d’activité circadien et les horloges cérébrales (Equipe d’Etienne Challet ; Marie Paule Felder), ainsi que l’architecture du sommeil (Equipe 2) classiquement perturbés dès le début de la MA et qui sont de nature à affecter le dialogue hippocampo-préfrontal indispensable à l’élaboration d’une mémoire de reconnaissance durable. Dans ces structures, la neuropathologie et les variations des niveaux d’œstrogènes et de morphologie des connexions neuronales seront étudiées en relation avec les perturbations des performances de mémoire.